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基因编辑技术再被关注 异种器官移植到底离我们有多远
2015年12月11日 来源:科技日报 责编:盛颖华
这个月初,在华盛顿召开的人类基因编辑国际峰会对科学伦理道德问题的大讨论,让基因编辑(CRISPR)再次成为公众关注的焦点。
  
  其实,狗、山羊和猴子都是CRISPR动物园中的成员。但在几条引人注目的研究新闻中,猪显得格外亮眼——无论是只有农场猪体重六分之一的微型猪,或者肌肉超级发达的猪,甚至还有基因改造多达62处的实验猪(用以生产合适的非人类器官移植供体)。可以说,猪站在了基因编辑实验的第一线。
  
  10月初,世界顶级科学刊物《科学》的新一期发表了一篇重要的研究论文。论文作者——美国哈佛大学科学家乔治·彻奇(GeorgeChurch)通过使用CRISPR/Cas9基因编辑技术成功抑制了猪体内猪内源性逆转录病毒(PERV)的基因,使猪来源异种器官移植的研究进程大大推进。
  
  那么,基因编辑技术是如何为异种器官移植扫除阴霾的?异种器官移植之路到底有多远?
  
  20∶1,一个沉重的数字
  
  异种移植,是将某一种属个体的器官或组织移植到另一种属个体的某一部位。众所周知,人类来源的器官供应处于严重的“供不应求”状态,因传统观念影响,我国器官捐献率在主要大国中更是出了名的低,使得移植器官短缺的问题雪上加霜,并进一步导致了器官黑市买卖等各种社会问题。但是,目前,器官移植依然是很多恶性疾病的最终解决方案。
  
  根据世界卫生组织统计,全世界需要紧急器官移植手术的患者数量和所捐献人体器官的数量比为20∶1,也就是说,每20个需要器官移植手术的患者,都有19个在无望中等待死亡。既然人的器官不好找,能否用其它动物的器官替代一下?
  
  这并非天方夜谭。
  
  地球所有生物在进化上都本出一家,在很多基本生理、生化和遗传机制上都有着不同程度的一致性。而在人类所属的哺乳纲内部,不同物种间很多器官的功能和结构并无本质差异,基本运行方式大同小异。这样一来,跨物种器官移植从生理学和解剖学上看似乎并无不可。
  
  但器官的具体性能和尺寸还是需要考虑的。灵长类同胞虽然和人类最为接近,但大多数成员体型太小,器官根本无法承担人体代谢的需要。而黑猩猩、倭黑猩猩、大猩猩、红毛猩猩等大型类人猿又都是濒危的稀有动物,地位尊贵根本动不得。
  
  于是,人们把希望的目光转向了已驯化养殖了多年的猪身上。
  
  虽然在分类上,猪和人一个是偶蹄目一个是灵长目,相差挺远,但从体型、食性、代谢水平这些外在指标看,却和人类大体接近,猪的一些器官从“性能参数”上看和人类基本处于同一档次。加之猪便于定向育种和大规模繁殖,显然是不错的潜在器官移植来源。
  
  “潜在”来源为何难以“转正”
  
  然而,到目前为止,猪也依然只是“潜在”的器官移植来源,问题出在哪里呢?
  
  答案就在更加微观的细胞和分子层面。
  
  即便对器官移植了解仅限于电视剧里白血病“换血”的人也知道,器官移植最大的门槛就是“抗原配型”。
  
  抗原配型的本质,就是机体免疫系统对外来异物的排斥作用。在平时,这种机能是捍卫机体健康的钢铁长城;但在器官移植时,免疫系统的排斥攻击可以让外来器官在几分钟内就丧失功能。而决定免疫系统判断“亲疏远近”的主要标准,则是外来细胞表面抗原的种类,和机体本身表面抗原相似度越高越安全。
  
  移植大型器官时,因为涉及细胞种类繁多,配型会变得极其复杂,想在茫茫人海中找到符合条件的捐献者,无异于大海捞针。当然,这些问题可以通过专门的免疫抑制剂在一定程度上进行缓解,但猪和人的差异毕竟不是人与人之间可比的,单靠免疫抑制剂难以直接完成这样的跨物种移植。
  
  到现在为止,异种器官移植的免疫排斥都是个很棘手的课题。通过基因工程,培育没有免疫识别障碍、可以随意向任何免疫背景患者提供器官的“万能猪”一直是生命科学和医学界的一大梦想。
  
  PERV是培育“万能猪”的最大阻碍
  
  在研究过程中,科学家还发现了另一个更头疼的难点,就是猪内源性逆转录病毒(PERV)。
  
  什么是内源性逆转录病毒呢?
  
  所有病毒,其拿手绝活都是感染宿主细胞,用各种方式将自己的基因片段插入到宿主细胞的基因中,再以自己的基因为蓝本、利用宿主细胞来复制自己感染更多细胞,如此循环。大家熟知的感冒病毒,就是这样折腾上呼吸道的,中招者自然难免涕泪横流。
  
  但有些病毒在感冒病毒代表的“粗放式”扩增感染方式之外开辟了一条更加“温和”的新路子。
  
  它们将自己的基因插入宿主细胞后就不再轻举妄动,而是低调地搭着宿主细胞分裂时基因复制的“顺风车”连带复制,只在一些必要时刻才以完整病毒颗粒的状态出现。显然,这种方式对宿主危害更小,虽然不如粗放式那样爆发迅速,但胜在细水长流,属于更加稳定的“长线投资”。
  
  若是一般的情况,这些“温和”病毒也不过感染机体内千亿细胞的极少数,最终也会随着感染个体的寿终正寝而树倒猢狲散。但若是这病毒碰巧感染了生殖细胞甚至受精卵,阴差阳错顺利发育为一个完整的个体,那么该个体内每一个细胞都有当初病毒插入的基因。若有病毒基因的个体健康成长并繁殖下去,那最终就能形成一个全体先天携带病毒基因的种群甚至物种。
  
  这种无比腹黑的战略潜伏才是温和型病毒真正的杀手锏,放长线自然是为了钓大鱼。此时,这些病毒已经可以被称为“内源性病毒”,成为该物种基因库中内自然存在的一部分,和宿主一荣俱荣一损俱损。
  
  然而,科学研究表明,包括人类在内的很多物种都被内源性病毒“潜伏”了。
  
  科学家发现人类基因组中有高达8%左右的基因都是源自病毒的“移民”,而且不少都在机体中扮演着重要角色,绝非“蹭吃蹭喝”的无能之辈。
  
  今年4月斯坦福大学的一项研究发现,内源性病毒在胚胎早期发育的关键的时期可能显著影响了胚胎干细胞的进一步分裂发育,对人类发育有着重大意义。
  
  猪内源性逆转录病毒就是一种在猪体内正常存在的病毒。而且和人类的情况一样,猪内源性逆转录病毒的基因深深根植于猪的种群基因库中,并可能发挥着重要作用,因而无法通过对器官或整猪进行常规处理来简单去除。
  
  进一步的移植研究中发现,这种病毒通过器官移植进入其他实验动物体内后对接受移植者都有不同程度的损害。对于人类,虽然暂时还不可能有人体试验,但风险依然阴云不散——猪器官中的猪内源性逆转录病毒在移植入人体后可能会损害健康。
  
  基因编辑技术精确打击PERV
  
  科研人员当然试过各种方法,但奈何病毒基因广泛复制在基因库的各个地方,将其一股脑“删除”容易伤及无辜,对于整个基因库来说,也是伤筋动骨。此外,传统的基因敲除方式步骤复杂,需要时间较长,效率也不够高。科研界此时急需一种能够精确便捷编辑基因的方法。
  
  随着现在最好用的基因编辑技术CRISPR/Cas9的出现,一切有了转机。
  
  CRISPR/Cas9技术简单说来,就是让拥有剪切DNA链条能力的Cas9内切酶在导向RNA片段的指引下对特定位置的基因片段进行精确切割,从而人为制造基因的突变甚至失活,之后还能在空缺处加入新的基因片段,人为编辑修改基因序列。而且该方法操作更加简便快捷,成功率也更高,可以说是整个基因工程界的新锐技术。
  
  有了这样一个灵活快速、可增可减的基因编辑神器,科学家终于把目光瞄向了一直看不顺眼的猪内源性逆转录病毒。
  
  最终,哈佛大学的研究者将目标锁定在一个有关逆转录病毒侵染细胞的关键基因上。如果这个基因缺失,猪内源性逆转录病毒就无法再感染接受移植机体的细胞了。
  
  锁定具体基因之后,在CRISPR/Cas9技术的广泛精确打击下,这个在猪基因库内复制有大量备份的病毒基因终于被全面清剿干净,病毒的感染能力因此元气大伤,几乎不再具有传染能力,对人体也就谈不上什么损害了。
  
  这一进步固然重要,但在异种器官移植的研究道路上,仍有很多难关等待科学界去逐一攻克,目前的研究进度尚未达到可以用猪器官顺利接替人类器官的程度,“人面兽心”还仅仅是科学幻想。也许未来有一天,当这些技术难题在科学新发现下纷纷解决后,我们将再也不必为缺少器官来源而让患者饱受煎熬,猪也从单纯的食物变成了守护人类健康的“神兽”。

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