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新三维细胞、靶向药物、CRISPR/Cas9技术为癌症精确治
2015年11月11日 来源:CELL 责编:盛颖华

恶性肿瘤严重危害人类健康,其发病率和死亡率不断上升,据“2014中国肿瘤登记年报”指出,2010年,全国估计新发恶性肿瘤病例约309万,死亡病例196万。目前临床上治疗恶性肿瘤主要以手术化疗和放疗为主,但是都很难达到满意的疗效,而且传统的放化疗对人体有明显的毒副作用,如骨髓抑制胃肠道反应皮疹和脱发等。
  
  因此近年来一个新名词备受科学家与临床专家的关注,那就是精确治疗,即抗肿瘤分子靶向治疗——以过度表达的肿瘤细胞分子为靶点,从而抑制肿瘤细胞的过度增殖浸润和远处转移,对正常细胞损伤小而具有良好的特异性。近期几项新技术也为这种精确治疗提供了新的依据:
  
  新三维细胞培养技术
  
  癌症治疗一种悲惨的现状在于,所使用的治疗药物有剧毒,它们的有效性在不同患者当中有着无法预见的差异。来自美国哈佛大学医学院,贝斯以色列女执事医院癌症研究中心等处的研究人员利用一种新型三维细胞培养技术,从胰腺癌症病人组织中扩增和培养原代癌细胞类器官的新成果。该项技术使得研究者有望直接使用病人的组织进行有针对性的研究和快速而经济的个体化的药物测试。
  
  这一技术最为重要的特点是能够直接使用病人本身的组织而非实验细胞系来进行类器官的培养,同时这些类器官又能很好的保留病人组织的病理形态和生物机理。而在这一项的研究中,研究人员也发现肿瘤类器官能够在体外保留病人组织本身对新型药剂的敏感性。
  
  从研究的角度来讲,这种肿瘤类器官的培养方法能够使我们有效的建立生物的活体组织库。这种活体组织库能够被用来发现和验证新型药物,模拟和研究靶向药物的抗性。如果我们使用一组病人的肿瘤类器官来研究药物反应和基因突变之间的关系,我们就有可能了解为何一部分病人能有效的响应药剂而另一部病人却无法有效响应治疗。由此,我们就能够避免对病人使用不必要,无效的治疗方法。从临床治疗的角度来说,这一方法能够帮助病人和医生更有效的选择治疗方案。
  
  Olaparib靶向药物
  
  Olaparib是世界上首个批准上市的可遗传癌症突变靶向药物,研究证实它可以让多达三分之一的前列腺癌患者受益,其中许多患者没有继承癌基因,但他们的肿瘤获得了DNA修复缺陷。
  
  在这项称作为TOPARP-A的试验中,49名罹患耐药晚期前列腺癌的患者接受了olaparib,其中16人(33%)通过一套临床标准定义为对药物有反应。
  
  Olaparib阻止了前列腺癌生长,导致前列腺特异性抗原(PSA)水平持久下降,血液中循环肿瘤细胞计数下降。通过基因组测试,这一临床试验发现30%的晚期前列腺癌男性肿瘤DNA修复系统存在缺陷——这些患者尤其对olaparib反应良好。
  
  16名携带可检测DNA修复突变的患者中,14人对olaparib反应良好——占受益于这一药物患者的绝大多数。其中大多数男性都罹患晚期前列腺癌,治疗方案有限,其疾病控制时间比这组患者预期的时间要长得多。
  
  这些结果促成启动试验的第二部分TOPARP-B,让携带可检测DNA修复突变的前列腺癌男性接受olaparib。如果结果是成功的,olaparib可能成为晚期前列腺癌及具有DNA修复突变的男性的一种标准治疗方案。
  
  CRISPR/Cas9技术
  
  CRISPR/Cas9系统风靡全球,在癌症研究与治疗方面的应用更是开展的如火如荼。
  
  来自麻省理工的TylerJacks指出,以CRISPR为基础的基因组工程将会成为实验台和病榻之间的重要纽带,将癌症生物学带入一个新的时代。用这一技术全面分析患者肿瘤,可以建立个性化的细胞和动物实验体系。研究者们可以在这样的平台上快速找到基因型特异性弱点和协同致死的互作。另外,用这种个性化平台模拟患者接受的治疗,还可以快速揭示抗性机制,帮助人们找到有效的应对措施。
  
  虽然目前用CRISPR–Cas9靶标癌症基因进行临床治疗还为时过早,但这类基因疗法的前景是非常激动人心的。有研究表明,这一技术可以在小鼠模型的肝脏中永久性矫正致病突变,成功缓解疾病症状。显然,CRISPR–Cas9也能用来永久矫正癌症相关突变。CRISPR–Cas9还可以用于免疫细胞基因工程,帮助人们开发更好的癌症免疫疗法。


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