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我国白血病精准医学之路
2015年12月15日 来源:检验视界网 责编:盛颖华
白血病是一种造血系统的恶性肿瘤,俗称“血癌”,是最常见的恶性肿瘤之一。其特点是某一类型的白血病细胞在骨髓或其他造血组织中克隆性增生,骨髓及外周血中可出现幼稚细胞,而在正常人的血液中,是几乎没有幼稚细胞的。由于血细胞组成异常,正常的血液功能受损,临床上常有贫血、发热、感染、出血和肝、脾、淋巴结不同程度的肿大等血液病的特征。同时,白血病也是癌症,可浸润体内各器官、组织,使各个脏器的功能受损,产生相应的癌症症状和体征。
  
  按白血病细胞分化程度可将白血病分为急性及慢性两大类。根据受累的细胞类型,最常见的类型有急性髓细胞白血病(AML)、急性淋巴细胞白血病(ALL)、慢性粒细胞白血病(CML)。其中,急性髓细胞白血病占全部急性白血病的70%左右,发病率为3.4/10万人口,可发生于任何年龄,起病急骤,进展讯速,自然存活期在6月至1年以内,是严重威胁生命健康的一种疾病,治疗效果较差,急需新的临床检测和治疗方法。目前的医疗手段中,白血病的治疗主要有化疗、自体干细胞移植和异基因造血干细胞移植等方法,其中异基因造血干细胞移植属于侵入性的治疗方案,费用高,实施风险大,治疗相关死亡率较高,一般只建议对高危患者使用。临床上强调患者的精确诊断,通过预后分层的方法,对不同预后程度的患者采用不同的治疗方案。
  
  白血病的精确诊断和最新科学技术发展密切相关:癌症基因组计划和高通量测序技术
  
  白血病本质上是发生在造血系统的癌症,癌症是一个复杂的多样的病理学和生物学的集合,从基因水平上看,癌症是体细胞基因突变累积到一定程度导致细胞异常生长的克隆过程。基因突变发生在细胞分裂和DNA复制的过程中,虽然这种随机的体细胞自发突变通常频率非常低,但是随着时间的累积,突变在成年人体内相当普遍。在大多数情况下,这些基因突变是冗余或者沉默的(无意义突变),并不会改变细胞的行为。一旦这种随机性突变发生在关键的基因,如致癌基因或者抑癌基因,就可能导致癌症的发生。
  
  本世纪初,“人类基因组计划”完成,为基因信息的转化医学应用奠定了基础,随后开展的国际“癌症基因组计划”完成了上万例各种癌症样本的测序,发现了约1000万个基因突变。白血病属于血液肿瘤,得益于血液肿瘤样本容易采集的特点,白血病的研究和临床应用在各类癌症中处于领先位置。随着“癌症基因组计划”的阶段性完成,科学家将越来越多的精力转向理解这些体细胞突变是如何协同作用的,它们如何影响疾病的进展,它们如何决定临床表型,以及它们是否可以用于诊断,并由此设置个性化的临床护理和分层治疗。
  
  “人类基因组计划”和“癌症基因组计划”的顺利完成,除了增加人类对白血病等癌症的认知外,还推动了基因组测序技术的发展,高通量测序技术应运而生。有别于传统的Sanger测序,高通量测序技术是一种一次性处理大量DNA的方法,可以在短时间内完成人类全部基因序列的测序和分析,也适合用于癌症这一类高度异质性的复杂疾病的检测应用。
  
  通过高通量测序技术,科学家掌握了很多关于急性髓细胞白血病(AML)突变类型方面的知识。尽管多数发现的应用意义尚需进一步检验,但最终会促进新型诊疗方法的形成。
  
  多基因联合突变谱检测
  
  急性髓细胞白血病(AML)的诊断、分类和预后评价依赖于形态学、免疫学、细胞遗传学、分子生物学的综合检测。结合白血病细胞的生物学特性和患者身体的实际情况,将患者分为高危、中危和低危三类,实现分层治疗。高危患者适合采用较强的治疗方案如异基因造血干细胞移植;低危患者宜采用化疗方案。但是约50%的患者在分层后属于中危型患者,这一类患者异质性很大,应采取更进一步的分层措施以减少异质性并提高诊断的准确性和疗效。美国NCCN(NationalComprehensiveCancerNetwork)急性髓细胞白血病指南跨出了基因突变应用的第一步,将NPM1、FLT3-ITD、CEBPA和c-KIT四种基因突变加入AML预后分层体系。然而,大量的AML患者仍缺乏特异的分子标志物。
  
  近年来应用高通量测序技术在AML患者中发现越来越多的体细胞突变,如TET2、ASXL1、IDH1、IDH2、DNMT3A和PHF6等基因突变,这些新发现的基因突变已被证实与AML的预后有关。在国外,已经开始应用高通量测序技术整合白血病相关基因用于白血病的常规诊断。尽管国内的同类研究工作已经起步,但是还缺乏大规模的临床样本队列研究。
  
  多基因联合检测基因突变谱的方法以白血病临床治疗指南为主要参考依据,结合白血病临床和科研的最新研究进展,基于高通量测序技术设计多基因联合检测芯片。使用这款白血病基因检测芯片,患者初诊的时候采集一次样本就可以全面检测一百多个和白血病相关的基因,再配合其他的临床检测方法,可以更精确的对患者进行预后分层,也就是说让更多的患者有明确的治疗方案,针对性地选择化疗、自体造血干细胞移植或异基因造血干细胞移植,达到精准治疗的目的。
  
  多基因联合检测基因突变谱的方法需要使用高通量测序技术,这是一项很前沿的技术,这几年才刚刚发展成熟,而且还在高速的发展,对硬件设备、场地和相关技术人员的要求都很高,工作流程包括样本前处理、测序文库构建、数据分析和遗传解读等,都需要很多人力、物力的投入。大型医院需要与市场上拥有成熟技术的公司合作才能完成这一技术临床转化应用。但也需要在国家有计划的指导下逐步的规范化、标准化。
  
  临床检测技术需有两个重要的特点,一个是严谨的科学性,另一个是临床实用性。
  
  多基因联合检测白血病的方法在科学上已经得到了国内外科学家的认可,也已经发表了很多文章,其中最有影响力的一篇于2012年发表在《新英格兰医学》杂志上,这篇报道检测了398个急性髓细胞白血病患者的标本,发现97.3%的患者在18个与白血病密切相关的基因中至少存在一个突变,所以体细胞突变在白血病里面是很普遍的存在。另外,这篇文章还发现很多基因会协同突变,和白血病的发生机理有密切关系。解放军总医院血液科近几年一直和安诺优达基因科技(北京)有限公司合作,共同推进二代测序技术在血液系统恶性肿瘤精准诊断和预后分层的应用。目前已经完成接近300例各类白血病样本的临床检测,对于白血病的精准分层具有重要意义。
  
  检测方法除了科学性要严谨之外,还有就是实用性,也就是能使患者真正受益,要达到这一点就必须在实际的临床样本中使用,才能积累经验,逐步完成转化医学的应用。下一步,解放军总医院要启动前瞻性的临床试验,以占50%以上、具很大异质性的中危AML为研究对象。众所周知,目前中危AML缓解后的治疗方案不统一,是否选择移植及移植类型存在争议。通过规范化的标准治疗手段和严格入组条件,尽量减少统计分析中的干扰因素,并且进行长期随访跟踪,通过长期疗效来验证检测方法的有效性。基于二代测序的多基因联合分析可实现对中危AML的进一步预后分层及指导个体化精准治疗。我们的初步回顾性研究结果显示,分子生物学标志(基因突变)的加入可将中危AML进一步分为预后良好、预后中等和预后不良组。对于这部分预后良好组,缓解后的治疗方案可单纯依靠化疗;对于真正的预后中等组,可以选择自体移植而非异基因移植;而对于那些预后不良组,则应尽早选用异基因移植。这尚需前瞻性大样本研究进一步证实。只有做完所有这些工作,这种临床检测方法才有意义。
  
  血液病基因检测产品
  
  解放军总医院经过三年的临床样本检测,收集了大量第一手临床数据,在这条路上将继续坚定前行。另外,考虑到白血病等恶性血液肿瘤在国内有较高的发病率,而且总体治疗效果不佳。为了完成科研结果的转化医学应用并产生社会效益,使广大血液肿瘤患者获益,改善和提高治疗效果,我们会尽快完善目前的血液病基因二代测序检测方法,在预后分层、辅助诊断、靶向药物选择等方面为广大患者提供新的检测工具,检测对象包括急性髓细胞白血病(AML)、急性淋巴细胞白血病(ALL)、慢性粒细胞白血病(CML)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓增殖性肿瘤(MPN)等血液肿瘤患者。

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